衰老是任何生物都无法避免的死命题。伴随着细胞、组织、器官的衰老，各种疾病接踵而至。

阿尔茨海默病（AD）是我们最熟悉的衰老相关疾病之一，困扰着无数老人和家庭，近年来还有患者逐渐年轻化的趋势。

(资料图片仅供参考)

AD的发生是遗传因素和环境因素之间复杂的相互作用引起的。在衰老过程中，身体的全部，包括大脑和外周器官，都会发生相应的病理生理学变化。越来越多的证据表明，外周组织中的基因调控也可能影响到β淀粉样蛋白（Aβ）的代谢和沉积，影响大脑功能。

近日，深圳大学的朱心红教授团队研究发现，肝脏的代谢调节也会对Aβ沉积造成影响，强调了肝脏在AD病理学中的关键作用。

研究结果显示，血浆14,15-环氧二碳三烯酸（EET）水平对大脑Aβ代谢至关重要。肝可溶性环氧化物水解酶（sEH）活性随年龄增长而升高，14,15-EET水平随年龄增长而降低，肝脏sEH对14,15-EET有双向调节作用。在AD小鼠中，肝脏sEH水平下降可以减轻大脑的Aβ沉积和认知缺陷。

研究发表在《神经元》杂志上。

肝脏是人体的主要代谢器官，代谢功能受到肝脏质量和年龄相关血流下降的影响。观察发现，与健康人群相比，AD患者有更严重的肝功能障碍。sEH是肝脏花生四烯酸代谢的关键酶，对14,15-EET水解有调控作用。sEH相关基因EPHX2缺失或sEH药物抑制可以缓解AD小鼠的疾病发展。

为了明确衰老以及环境刺激下肝脏与AD发病机制之间的关系，研究团队利用AD小鼠模型评估了肝脏sEH在Aβ代谢和AD发病机制中的作用。

研究人员对不同年龄小鼠的外周器官进行了sEH酶活性检测，发现肝脏sEH活性随着年龄增长特异性增加，血浆14,15-EET水平随着年龄增长逐渐降低，二者呈负相关。心脏、肾脏、脾脏、肺等其他器官的sEH没有明显变化。在AD小鼠中，肝脏sEH活性和血浆14,15-EET水平变化曲线与野生型小鼠相似，但是肝脏sEH的年龄相关增加幅度变大。

EPHX2缺失AD小鼠的肝脏sEH水平下降，血浆14,15-EET水平增加，而大脑运动皮层、海马等区域的Aβ沉积显著减少，小鼠的工作记忆、认知、学习能力和神经运动功能得到了明显改善。而如果EPHX2过表达，肝脏sEH酶活性特异性增加，则AD小鼠的记忆能力和运动能力都变得更糟。

所以这是，肝脏sEH缺失产生了神经保护作用？

APOE是AD遗传风险的关键基因，一般认为ApoE-TREM2轴与小胶质细胞的吞噬作用有关。14,15-EET可以穿过血脑屏障，作用于星形胶质细胞，促进AopE的释放。免疫印迹实验显示，肝脏sEH可以双向调节小鼠海马中的ApoE水平，却对其mRNA水平几乎没有影响，也并不影响小鼠外周ApoE水平。也就是说，肝脏sEH对ApoE的调控主要发生在翻译后，可能通过14,15-EET触发ApoE-TREM2轴的保护作用。

14,15-EET改善AD病理

分子动力学模拟表明，14,15-EET可以直接与Aβ结合，可能通过这种方式防止Aβ聚集。给AD小鼠侧脑室注射14,15-EET可以使Aβ水平显著降低，TREM2相关的小胶质细胞吞噬作用增强，老年AD小鼠的存活率升高。

通过基因治疗手段使肝脏sEH表达降低，也可以观察到与注射14,15-EET类似的效果，逆转AD小鼠的病理变化，使学习和记忆能力恢复到正常水平。

总的来说，研究揭示了肝脏sEH代谢影响大脑Aβ稳态内在机制。衰老破坏了大脑的Aβ稳态，导致14,15-EET水平下降和Aβ沉积增加，而肝脏sEH调控可以减轻AD模型中的Aβ负荷、改善小鼠行为表现。

研究突出了肝脏-脑轴在AD病理中的关键作用。在衰老或环境影响下的肝脏反应机制，可能为AD预防以及治疗提供了新的策略。

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